標靶治療


 

針對癌症細胞的特異性來治療在最近數年已經有了顯著的成果,這類的治療方式一般均稱之為分子標靶治療,也就是以一特異的已知的分子作為治療標地的治療方式。這種治療的觀念並不新,而且也是從有癌症治療研究以來癌症醫學界一直所希望能達到的目標。標靶治療的基本目的就是在盡力不傷害正常組織的狀況下對癌症細胞作最大的清除。 通常一個理想的治療標靶具有下述特性:

(1) 在某特定腫瘤中的多數患者的癌細胞均有存在。

(2) 與該特定腫瘤的發生過程相關。

(3) 對該腫瘤細胞的基本必要生存功能有關。

(4) 其功能對正常細胞則非必要。

 

以往最接近這類研究的觀念就是所謂的單株抗體治療, 但最近的研究成果則已大大的擴大了這種具高度專一性治療的可能性。 藉由對腫瘤生物學,基因工程及其他分子生物技術的了解及進步,最近數年在這類分子標靶的治療已由實驗室中的研究逐漸成真而成為癌症治療的一大進展。 由細胞表面接受體的活化再在訊息傳至細胞膜內面的各種激脢的活化 (磷酸化),再經由這活化的激脢將訊息傳至細胞核內引起種種生理反應, 這類的反應對腫瘤細胞有促進細胞增生、細胞的移動以及細胞的生存相關,最終的結果就是腫瘤細胞的持續生長及轉移。對這類癌細胞賴以維持生存及發揮其轉移能力的機制的研究及發展各種阻斷這種機制來抑制癌細胞生長的研究正是最近數年在癌症分子標靶治療的主要進步。

 

這其中針對人類上皮細胞生長因子的接受體(HER, Human Epidermal Growth Factor Receptor )的各種分子標靶治療的研究進展正是其中最重要的代表。多種常見的癌症,如肺癌、乳癌、頭頸癌、大腸癌、攝護腺癌及腎臟癌等的癌細胞表面都有這類HER分子的接受體存在。癌細胞表面的這類HER與癌症的局部侵犯或遠端轉移相關,同時也與癌細胞對化療的抗藥性、放射治療的療效以及癌症患者的預後相關。這種特性使得醫界在理論上可能藉對這種與細胞生長相關因子的阻斷來抑制癌症的生長。 上皮細胞生長因子接受體(EGFR又稱HER1 )正是 HER 家族中最早被研究的。在1984年其cDNA即已被發現,同時也被發現其可與上皮細胞生長因子EGF結合及與正常表皮細胞的生長有關。同時對多種癌症的研究也發現其癌細胞表面有HER1的過度表現,同時這種過度的表現又與這類癌症的局部侵犯或遠端轉移相關, 同時也與癌細胞對化療的抗藥性、放射治療的療效以及癌症患者的預後相關。由這種治療方向的思考的結果就是發展了多種針對HER1的單株抗體,希望藉由單株抗體與接受體的結合抑制了藉由此接受體來傳遞訊息以維持生長的癌症細胞。另外可阻斷整個訊息傳遞的過程也可以藉由阻斷激脢的活化來達成,接受體傳來的訊息無法藉由其相關的激脢來傳遞,其結果也是使癌細胞的生長等被抑制。在單株抗體方面目前研究的最多的是C225,而相關激脢相關的抑制劑則是 ZD1839(Iressa)及OSI774。 在使用大腸癌細胞的動物試驗裡,C225單株抗體不但本身即已具有抑制癌細胞生長的作用,它更有加強化學藥物的抗癌性作用以及加強放射線治療的作用;而針對細胞內相關激脢作用的ZD1839則也顯示了除了本身及具有抑制癌細胞生長的作用外同時也可加強抗癌藥物的作用。因為有了動物試驗的結果,ZD1839在美國及歐洲同時進行了以晚期非小細胞肺癌同時對化學治療已經無效的患者進行臨床試驗,發現每日使用這種口服藥物250mg有18.4%的患者腫瘤有顯著的減小而致部分緩解,就所有患者而言整體有一半的患者病況穩定。

 

另一個有人視之為二十世紀最重要的癌症分子標靶治療的進步就是針對Bcr-Abl 融合蛋白的酪胺酸激脢Tyrosine Kinase所發展出的抗癌藥物Imatinib mesylate。我們已知慢性骨髓性白血病細胞有染色體9及22的轉位所形成的所謂費城染色體。這轉位所產生的Bcr-Abl基因所產生的不正常Tyrosine Kinase的持續活化刺激血球細胞的不斷增生而成為白血病。Imatinib mesylate或稱為 STI-571或 Glivec,這是一種具特異性酪胺酸激脢的抑制劑, 可抑制慢性骨髓性白血病細胞因染色體轉位所產生的Bcr-Abl基因所產生的不正常的酪胺酸激脢, 激脢的活化受阻而不在傳遞生長訊息,也因此抑制慢性骨髓性白血病細胞的生長而達到治療的效果. Imatinib mesylate不但在較晚期的慢性骨髓性白血病患者有顯著的效果,最近在慢性骨髓性白血病的第一線治療時更有90%以上的患者血液中各種血球得以恢復正常,更有四成的患者更達到了在染色體異常上得到完全緩解,也就是在患者的血球中已完全找不到這費城染色體。

這治療效果使得Imatinib mesylate已成為慢性骨髓性白血病最好的一線藥物治療。另外最近發現在腸胃道的間質腫瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)細胞表面的 c-kit突變後會活化c-kit 相關酪胺酸激脢使癌細胞持續生長, c-Kit 酪胺酸激酶活性為GIST細胞生長和存活所必需。Imatinib mesylate也是c-Kit 酪胺酸激酶活性之特異性抑制劑,並且能阻斷 c-Kit 所間導的下游信號傳遞。

 

臨床的研究也顯示Imatinib mesylate對這類腫瘤也有極佳的治療效果,整體而言,超過80%的病人對imatinib具有療效,其中40%患者的腫瘤得到部分緩解,另外也有41%的患者病情穩定。傳統化療及放射線治療對此種腸胃道間質腫瘤均只有小於10%的緩解機會,Imatinib mesylate可藉由抑制與其癌細胞生長相關c-kit酪胺酸激脢而得到良好的治療效果,也因此成為治療晚期無法手術切除的腸胃道間質腫瘤最佳治療藥物。 分子生物技術及腫瘤生物學方面的研究已拓展了許多可能的潛在性治療標靶,最進在生物科技上的進步使得分子標靶治療成為可能。這種進步使我們對癌症的治療能擺脫以往只看到患者罹患何種腫瘤及其期別來決定治療方式。現代腫瘤治療的新觀念是以針對病人的特異性為中心來提供治療。分子標靶治療的持續進展能使我們能在最近的將來針對更多不同腫瘤、不同患者的基因表現來提供更個人化的治療。