如何確認癌症標靶治療的靶點？

標靶治療的開發需要確定有好的靶點，即在癌細胞生長和存活中起關鍵作用的靶點 (因為這個原因，標靶治療有時被稱為 "合理 "藥物的設計）。

辨識潛在靶點的一種方法是將個體癌細胞中蛋白質的數量與正常細胞中的蛋白質數量進行比較，在癌細胞中存在而在正常細胞中不存在的蛋白質，或者在癌細胞中含有更多的蛋白質，它們將是潛在的靶點，特別是如果已知它們與細胞生長或存活有關的話。例如: 人類上皮生長因子接受體第二型蛋白（HER-2）就是這樣一個差異表現的靶點例子，HER-2在一些癌細胞的表面有過度表現的狀況，所以有些標靶療法是針對HER-2設計的，包括trastuzumab（商品名: Herceptin 賀癌平），它被核准用於治療HER-2過度表現的乳癌和胃癌。

辨識潛在靶點的另一種方法是確定癌細胞是否會產生驅動癌症進展的突變（改變）蛋白，例如，細胞生長訊號傳遞蛋白BRAF，它在許多黑色素瘤中，BRAF在V600的位置上產生了突變（被稱為BRAF V600E）。Vemurafenib (商品名：Zelboraf 日沛樂）是針對這種BRAF蛋白的突變，被批准用於治療含有這種BRAF蛋白改變而無法手術或轉移性黑色素瘤病人。

研究人員還尋找存在於癌細胞中，但在正常細胞中不存在的染色體異常的靶點。有時，這些染色體異常會導致產生融合基因（一種合併兩個不同基因部分的基因），其產物稱為融合蛋白，可能會驅動癌症的發展。這種融合蛋白是癌症標靶治療潛在的靶點，例如，imatinib mesylate（商品名: Gleevec基利克）針對的就是BCR-ABL融合蛋白，該蛋白由兩個基因的片段組成，這些基因在一些白血病細胞中結合在一起，它們會促進白血病細胞的生長。

 

標靶治療是如何研發出來的？

一旦確定了候選的靶點，下一步就是開發一種影響靶點的治療，這種治療能干預其促進癌細胞生長或存活的能力，例如，標靶治療可以降低靶點的活性，或阻止它連結到正常作用的受體上，以及其它可能的機制。

大多數標靶治療都是小分子藥物或單株抗體。小分子化合物通常是針對位於細胞內的靶點而開發的，因為這種藥物是相對容易進入到細胞內，單株抗體分子相對較大，一般不能進入細胞內，所以它們只用於細胞外或細胞表面的靶點。

候選的小分子通常是在所謂的 "高通量篩選(或稱高速藥物篩選) "中被選定的，在這種篩選中，檢查數千種測試化合物對特定靶點蛋白質的影響。然後對影響靶點的化合物（有時稱為 "先導化合物"）進行化學修改，以產生許多與先導化合物密切相關的版本。然後對這些相關化合物進行檢測，以確定哪些是最有效，並對非靶點分子的影響是最小的。

單株抗體的開發是通過給動物（通常是小鼠）注射純化的目標蛋白，使動物產生許多不同類型的抗體來對抗靶點，然後對這些抗體進行測試，以便找到與目標蛋白結合最好，而又不與非目標蛋白結合的抗體。在人們使用單株抗體之前，它們是通過用人類抗體的相應部分，替換盡可能多的小鼠抗體分子來“人源化(或稱擬人化、人型化)”。"人源化 "是必要的，以防止人類免疫系統將單株抗體識別為“外來物”，避免在它有機會與其靶點蛋白結合之前被破壞。人源化對小分子化合物來說不是一個問題，因為它們通常不會被人體識別為外來物。

 

 

標靶治療有哪些類型？

目前有許多不同的標靶治療已被核准用於癌症治療。這些治療法包括荷爾蒙治療、訊號傳遞抑制劑、基因表現調節劑、細胞凋亡誘導藥物、血管新生抑制劑、免疫治療和附有毒素的單株抗體。

• 荷爾蒙治療能減緩或停止對荷爾蒙敏感的腫瘤的生長，這些腫瘤需要某些荷爾蒙才能生長。荷爾蒙治療是通過阻斷身體分泌荷爾蒙或阻擋荷爾蒙發揮功能，荷爾蒙治療已被批准用於治療乳癌和攝護腺癌。
• 訊號傳遞抑制劑是阻斷了參與訊號傳遞分子的活動，訊號傳遞是一個細胞接收環境訊號作出反應的過程。在此過程中，一旦細胞接收到一個特定的信號，該信號就會通過一系列的生化反應在細胞內轉達，最終產生適當的反應。在一些癌症中，惡性細胞沒有受到外在生長因子促使的情況，仍被刺激不斷分裂，而信號傳遞抑制劑是干擾這種不適當的訊號傳遞。
• 基因表現調節劑是修正控制基因表現中發揮作用的蛋白質的功能。
• 細胞凋亡誘導藥物引導癌細胞進入受控的細胞死亡過程，稱為細胞凋亡。細胞凋亡是身體清除不需要或不正常細胞的一種方法，但癌細胞有避免凋亡的方法，細胞凋亡誘導藥物可以繞過這些方法，讓癌細胞死亡。
• 血管新生抑制劑阻斷了腫瘤新血管的生長（一種稱之為腫瘤血管新生的過程）。當腫瘤生長至某個大小時，就需要血液供應，因為血液會提供腫瘤持續生長所需的氧氣和養分，阻擾血管生成的治療方法能阻斷腫瘤的生長。某些抑制血管生成的標靶治療，干擾了血管內皮生長因子（VEGF）的作用，這種物質能刺激新血管的形成。其他的血管新生抑制劑標的在其他分子，刺激新的血管生長。
• 免疫治療會啟動身體的免疫系統，破壞癌細胞。一些免疫治療藥物是屬於單株抗體，可識別癌細胞表面的特定分子。當單株抗體與標靶分子結合後，表現在標靶分子的細胞會受到免疫破壞，其他單株抗體會與某些免疫細胞結合，以助這些細胞能更有效地殺死癌細胞。
• 附有毒素的單株抗體，此抗體可針對性地導致癌細胞死亡。抗體一旦與標靶細胞結合，毒素分子將與抗體結合--如放射性物質或有毒化學物--就會被細胞吸收，最終殺死該細胞，該毒素不會影響沒有抗體所針對的標靶細胞--即人體中的絕大多數細胞並不會受到影響。

癌症疫苗和基因治療有時被視為標靶治療，因為它們干擾了特定癌細胞的生長，關於癌症疫苗的訊息可參考NCI國家臨床試驗的癌症治療疫苗(Cancer Treatment Vaccines)的頁面。

 

 

如何確定病人是否適合使用標靶治療？

對於某些類型的癌症，大多數罹患該癌症的病人會具有特定標靶治療的一個合適靶點，因此，他們將成為接受該治療的適合人選。慢性骨髓性白血病(CML)就是一個例子：大多數病人有BCR-ABL融合基因。然而，對於其他類型的癌症，必須對病人的腫瘤組織進行檢測，以確定是否存在合適的靶點。標靶治療的使用可能僅限於腫瘤具有編碼靶點的特定基因突變的病人；沒有突變的病人將不是合適的人選，因為治療沒有任何能針對的靶點。

有時，只有當病人符合特定的標準（例如，他們的癌症對其他治療沒有反應、癌症已經擴散，或無法手術）時，才會成為標靶治療的合適人選。這些標準是由美國食品和藥物管理局(FDA)在批准某種特定的標靶治療時制定的。

 

癌症標靶療法的局限性是什麼？

標靶治療法確實是有一些局限性。其一是癌細胞可能對它們產生抗藥性，抗藥性可能透過兩種方式產生：靶點本身通過突變而發生變化，使標靶治療不再與其產生良好相互作用，和/或腫瘤找到一條不依賴靶點的新途徑讓腫瘤繼續生長。

由於這個原因，標靶治療合併其他治療可能會發揮更好的效果，例如，最近的一項研究發現，使用兩種針對黑色素瘤中因BRAF V600E突變而改變的細胞信號傳遞途徑不同部分的治療，比只使用一種標靶治療更能減緩抗藥性的發生和疾病的進展（1）。

另一種方法是將標靶治療與一種或多種傳統化療藥物合併使用。例如，標靶治療的trastuzumab（商品名:Herceptin賀癌平）已經與docetaxel（一種傳統的化療藥物）合併使用，治療HER2/neu蛋白過度表現的轉移性乳癌婦女。

目前，標靶治療的另一個局限性是，由於靶點的結構和/或其功能在細胞中的調節方式，某些已確定的靶點卻難以開發藥物。其中一個例子是Ras，一種信號蛋白，在多達四分之一的癌症中有發生突變（以及在某些癌症類型中，大部分人會有Ras，如胰臟癌）。到目前為止，利用現有的藥物開發技術還不可能開發出Ras信號的抑制劑，然而，新的方式（途徑）備受看好，它們為儘快克服這個限制提供了希望。

 

癌症標靶治療的副作用？

科學家們曾預期癌症標靶治療的毒性將比傳統化療藥物來得低，因為癌細胞比正常細胞更依賴靶點。然而，癌症標靶治療也可能產生一些副作用。

標靶治療最常見的副作用是腹瀉和肝臟問題，如肝炎和肝酵素升高。標靶治療的其他副作用還包括:

• 皮膚問題（如痤瘡樣皮疹、皮膚乾燥、指甲變化、頭髮色素脫失）。
• 凝血和傷口癒合的問題
• 高血壓
• 胃腸穿孔（某些標靶治療的一種罕見副作用）

某些標靶治療的特定副作用與病人的預後有關係，例如，接受訊息傳遞抑制劑erlotinib（商品名: Tarceva得舒緩）或gefitinib（商品名: Iressa艾瑞莎）治療時出現痤瘡樣皮疹（類似痤瘡的皮膚潰爛）的病人，此兩種藥物都是針對表皮生長因子受體，有出現這個副作用的病人往往比沒有出現皮疹的病人，對這些藥物的反應更好（2），同樣，在接受血管新生抑制劑bevacizumab時出現副作用高血壓的病人比沒有的人，有更好的治療效果（3）。

少數被核准用於兒童的標靶治療，在兒童身上會產生與成人不同的副作用，包括免疫抑制和精子生長異常（4）。

 

 

1. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. New England Journal of Medicine 2012; 367(18):1694-1703.
2. Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Lonati V, Barni S. Relationship between skin rash and outcome in non-small-cell lung cancer patients treated with anti-EGFR tyrosine kinase inhibitors: A literature-based meta-analysis of 24 trials. Lung Cancer 2012; 78(1):8-15.
3. Cai J, Ma H, Huang F, et al. Correlation of bevacizumab-induced hypertension and outcomes of metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab: a systematic review and meta-analysis. World Journal of Surgical Oncology 2013; 11:306.
4. Gore L, DeGregori J, Porter CC. Targeting developmental pathways in children with cancer: what price success? Lancet Oncology 2013; 4(2):e70-78.