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「家族性癌症」易感性疾病

 

下面列出包含已知有家族癌症易感性的疾病與遺傳學相關科別：

「皮膚癌」遺傳學：
  • 基底細胞痣症候群(Gorlin-Goltz 症候群)、戈林症候群 (Gorlin Syndrome)、或痣樣基底細胞癌症候群(Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome)
  • Bloom 症候群
  • Brooke-Spiegler 症候群
  • 先天性角化不良（Zinsser-Cole-Engman 症候群）
  • 疣狀表皮發育不良
  • 大皰性表皮鬆解症
  • 家族性圓柱瘤病
  • 遺傳性黑色素瘤
  • Muir-Torre 症候群
  • 多發性家族性毛上皮瘤
  • 眼皮膚白化病
  • Rothmund-Thomson 症候群
  • Werner 症候群
  • Xeroderma Pigmentosum
「內分泌腫瘤」和「神經內分泌腫瘤」的遺傳學：
  • 家族性甲狀腺髓樣癌
  • 第1 型多發性內分泌腫瘤
  • 第2A、2B 型多發性內分泌瘤（Sipple 症候群）
  • 遺傳性副神經節瘤
  • 嗜鉻細胞瘤
  • Carney-Stratakis 症候群
  • 家族性甲狀旁腺功能亢進
「結直腸癌」的遺傳學：
  • 結腸癌、遺傳性非瘜肉病、或Lynch症候群
  • 寡瘜肉病
  • 瘜肉病、家族性腺瘤性和減毒家族性腺瘤性瘜肉病
  • 瘜肉病，家族性青少年
  • 瘜肉病，遺傳性混合
  • 瘜肉病，MUTYH 相關
  • 鋸齒狀瘜肉病
「乳癌」和「婦科癌症」的遺傳學：
  • 遺傳性乳癌/婦科癌症
  • 胃癌、瀰漫性和小葉性乳癌
  • Li-Fraumeni 症候群
其他或綜合遺傳學：
  • Fanconi 貧血（皮膚癌；乳癌和婦科癌症）
  • 腎細胞癌，遺傳性子宮平滑肌瘤（遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌；皮膚癌）
  • Peutz-Jeghers 症候群（結直腸癌；乳癌和婦科癌症）
  • Cowden 症候群和 PTEN抑癌基因錯失症候群（乳癌和婦科癌症；結直腸癌；皮膚癌）
  • 遺傳性前列腺癌（前列腺癌的遺傳學）
  • Birt-Hogg-Dubé 症候群
  • 遺傳性乳頭狀腎細胞癌（遺傳性乳頭狀腎癌）
  • Von Hippel-Lindau症候群

 

遺傳分析和基因發現方法：「關聯分析」與「全基因組關聯研究(GWAS)」

關聯分析

人們意識到癌症可能來自於家庭中遺傳，相關研究人員也收集了患有多個癌症病例的家庭的數據，目的在通過「關聯分析」研究找出癌症敏感性基因。

「關聯分析」通常針對高風險親屬進行，其中發生了多起特定疾病的病例，以辨識疾病敏感基因。「關聯分析」在統計上比較了受影響個體和未受影響個體之間的基因型，並且尋找與疾病特徵一起遺傳的遺傳標記證據。「關聯分析」提供的統計數據顯示，靠近已知遺傳標記的染色體區域也會含有疾病敏感基因。一旦通過連鎖分析確定了感興趣的基因組區域，就需要進行額外的研究來證明該位置確實存在敏感基因。

以下因素會影響「關聯分析」的結果：
  • 家庭規模和是否有足夠的家庭成員貢獻DNA
  • 每個家庭的疾病病例數
  • 與發病年齡相關的因素，例如是否有進行相關篩檢
  • 疾病風險的性別差異（與特定性別的癌症無關，例如: 卵巢癌或睪丸癌）
  • 病例中疾病的異質性（例如: 侵襲性與非侵襲性表型）
  • 家族史信息的準確性
  • 表型的患病率

「關聯分析」中的另一個問題是在家庭背景外可能的罹癌率。例如，男性一生患前列腺癌的風險是八分之一，可能有來自家族遺傳性前列腺癌的機率，也有與家族遺傳無關的前列腺癌機率，即使男性沒有遺傳到家族中存在的前列腺癌敏感基因，仍然可能罹患前列腺癌。因此，關聯研究通過要求嚴格納入標準來定義臨床顯著疾病，以解決關聯數據之間的不一致問題，增加辨識關聯信號的可能性。

 

全基因組關聯研究【Genome-wide Association Studies (GWAS)】

GWAS 可以識別許多複雜疾病的基因，包括癌症。這種方法可以與關聯分析形成對比，關聯分析在疾病高發的家庭中尋找共同的遺傳風險變異，目的在以可預測的遺傳模式（例如，染色體顯性遺傳、染色體隱性遺傳、X 連鎖和線粒體）發現罕見、高外顯率變異; GWAS 則適合識別多種、常見、低外顯率遺傳多形性。GWAS假設遺傳受到許多基因的控制（如前列腺癌），每個基因都具有其對應的風險。GWAS 捕獲了整個基因組中的大部分常見變異，在特定染色體上彼此靠近的許多基因之間的強相關性可以經由「“掃描”全基因組」獲取所需資訊而不須測試所有已知1000 萬個DNA序列中組成DNA的「單個核甘酸的改變」(SNP)。藉由GWAS，研究人員可以在每項研究中測試大約 100 萬到 500 萬個 SNP，並幾乎確定基因組中所有常見的遺傳變異。

在 GWAS 中，每個 SNP 在病例和對照之間進行頻率比較，並且利用試驗重複設計進行確認。為了有足夠的統計強度來辨識與表型相關的變異，相關研究進行大量的病例和對照分析，通常是數千個。由於在 GWAS 的評估也會出現「偽陽性」結果，所以採取更嚴格的統計分析來確認陽性。

迄今為止，GWAS 已鑑定出數百種癌症風險遺傳變異，並且獲得驗證。這些研究揭示了特定遺傳變異與癌症風險之間的一致關聯。但相關鑑定結果應該符合一些重要的考慮：

  1. 到目前為止的 GWAS 主要在識別相對常見的遺傳多型性。人群中一般高表達的基因本身不太可能顯著增加癌症風險，意味著迄今為止由 GWAS 鑑定的任何單個變異對於致癌的貢獻都非常小。此外，儘管對數以萬計的病例和對照中的常見多型性進行了廣泛的全基因組研究，但迄今為止，GWAS 發現的基因仍未超過癌症風險遺傳基因的一半。
  2. GWAS 發現的變異不太可能直接導致疾病風險。SNP僅代表給區塊內的一組變異(已知的和以前未發現的)，而因果基因位於該區塊內的某處。
  3. 不同血緣群體的混合統計分析可能會混淆 GWAS 的分析結果（具有統計學意義的發現可能只是反映病例與對照組的受試者數量不成比例，而不是與疾病的真正關聯）。GWAS 通常能夠分析單一的主要家族群體，但仍有一些人在全基因組分析中不具代表性。
  4. 從 GWAS 中鑑定出的變異與臨床應用的相關性仍不清楚。

 

資料來源:“Cancer Genetics Overview–Health Professional Version was originally published by the National Cancer Institute.”

校正: 臺大醫院腫瘤醫學部部主任 葉坤輝教授

更新日期:2022.08.29

 

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