作者 黃 斯沛 | 發布日期 2021 年 05 月 15 日 0:00

科學家發現培養盤上的癌細胞竟然在分裂前一小時移動了自身長度約 30 倍距離，但這樣快速移動的特性通常只會在胎兒腦部發育時特定胚胎幹細胞上出現。而被發現具有這樣特性的細胞是來自一種因為散佈快速而特別難治療的腦瘤──膠質母細胞瘤（glioblastoma）。

　　加利福尼亞大學舊金山分校（UCSF）神經發育生物學家 Arnold Kriegstein 與研究團隊將膠質母細胞瘤細胞分為兩組培養，一組是如幹細胞一般移動快速的細胞，另一組是則是經過分化後較成熟的癌細胞。出乎意料的最後兩組細胞都由單一種類的細胞株分化成了包含各類型的細胞聚集這個現象顯示癌細胞與胚胎發育過程中的幹細胞有著某些相似性。Kriegstein 表示，在成熟細胞中觀察到原先在胚胎發育時所需的基因被誘導表現往往是細胞癌化的其中一環，因此其中連結非常重要。

　　早在 1990 年代科學家就開始懷疑癌細胞中具有幹細胞特性可能是病情復發、擴散、轉移以及抗藥的關鍵。但癌症幹細胞難以研究，是因為並非每個腫瘤中的細胞都有幹細胞特性，幹細胞特性也不一定與病症的進程與治療成果有直接相關，且沒有能夠廣泛認可可用的生物標記。

　　在某些類型的癌症中，所有細胞都有類似幹細胞功能，但有些癌症則是由類似幹細胞的細胞及分化出不同功能的細胞組成。因此科學家持續在這個問題上提出許多討論，究竟特定癌症中有多少細胞帶有幹細胞特性，而這些細胞中又有多少是一直帶有幹細胞功能，帶有幹細胞功能的細胞是不是始終都是同樣的一批細胞？

借用發育生物學技術研究「癌症幹細胞」的特性

　　為了進行研究，研究團隊利用了發育生物學中廣泛用於追蹤胚胎細胞生長與分化的系譜追蹤（lineage tracing）技術研究初始的少數癌細胞如何分化發展出各種細胞特性。

　　因為膠質母細胞瘤不易在模式生物上培養，因此研究者決定採用體外培養的類器官進行研究，只要將癌細胞散佈在類器官表面等待 45 分鐘，就能夠觀察到腫瘤生長。但類器官因為缺乏血管構造所以無法完全取代模式生物研究癌細胞與循環系統的交互作用，因此研究團隊仍在嘗試不同方式改良研究環境與條件。類器官上培養細胞與一般細胞培養所需的養分及條件不同，因此難以進行大規模研究。然而，免疫缺陷是許多癌症的重要環節，但類器官沒有免疫系統且實驗動物為了使癌細胞能夠生長因此也得使用免疫缺失的品系，因此都無法適用於研究癌症與免疫缺陷的部分。

　　研究團隊以混合各種細胞以及先驅物印製水膠。水膠狀的培養基能夠形成 3D 的結構，培養細胞成為腫瘤模型。研究者將膠質母細胞瘤幹細胞與其他類型細胞混合培養，發現在與免疫細胞巨噬細胞共培養時癌細胞會表現較有侵略性難以治療的腫瘤所會表現的基因。研究團隊也發現當癌症幹細胞與其他細胞共培養時，會表現與原生環境較相似的特性，顯示環境能夠影響癌細胞幹細胞的生長與表現。

　　此外，也有其他研究指出將已經分化完成的成熟乳房組織細胞取出並培養於其他環境時細胞能夠再次擁有多分化能（multipotency），相當於回到類似幹細胞的狀態，也可能因此發展出癌細胞，而其中癌細胞的位置也是影響細胞分化功能的關鍵。

追蹤癌細胞分化路徑

　　研究顯示癌細胞在某些環境下可能會表現類似幹細胞的功能，也可能因為周圍其他細胞而影響其特性。但因為這些癌細胞缺乏了特定表面特徵，因此難以研究。為了跨越技術障礙，研究者利用了發育生物學技術來追蹤細胞的分化。

　　研究團隊利用各種螢光標記不同位置的細胞，追蹤各個細胞隨著時間變化組織成熟之後所在的位置以及特性。目前研究團隊已經以這項技術研究培養環境如何影響大腸癌幹細胞。

　　除了利用螢光標記之外，基因條碼（genetic barcodes）也是一種追蹤細胞分化的技術。在過去研究者會以慢病毒（lentiviruses）將一組穩定的基因序列送入並隨機嵌入細胞中。原本帶著相同基因序列的細胞隨著時間複製分裂就會使基因序列中出現不同的突變並逐漸演變形成不同小族群，便可以透過定序分析細胞之間的關係以及對腫瘤發展的影響。而現在這個技術又得益於 CRISPR 基因編輯技術的發展，嵌入細胞的基因在每一次分裂時都有機會產生新的基因條碼，比起過去使用慢病毒嵌入基因變化更快。

　　各種技術都各有其優勢與限制，結合單細胞 RNA 測序（single-cell RNA sequencing），再加以先進的計算技術分析，便能成為研究癌細胞的一大助力。在包含多種細胞型態的腫瘤中，大多數細胞都會增長，研究者透過電腦計算分析才能夠掌握每種細胞之間的關連、成長模式、範圍以及與其他細胞之間的關係。

　　研究者也已經藉由追蹤細胞譜系技術，了解癌細胞的基因表現如何導致癌細胞傳播到其他較遠的組織重新發展，進而導致癌症轉移的過程。研究團隊分析了超過四萬個位於六個位置的小鼠細胞，發現細胞在確定朝向某種分化路徑之前，基因表現會不斷的在不同階段間來回轉換。

可望幫助發展癌症治療

　　由發育生物學角度切入癌症幹細胞研究，讓研究者逐漸發現更多影響癌細胞發展的因素，以及腫瘤形成過程的多樣性。

　　雖然這個新研究領域目前還未能非常精確的定義癌症幹細胞，但癌細胞受環境影響而重新活化其幹細胞特性的發現，已經能夠幫助未來發展新的癌症治療方法。

　　此外，研究團隊所發現癌細胞與胚胎組織具有一些例如快速移動以及多分化能等相似特性，也能用於發展癌症療法，藉由干擾或阻擋這些特性產生來達到療效，同時正常細胞因為不具有這樣的特性因此也不會被影響。這也是這項研究的最終目標。

Elusive cancer cells dissected using developmental-biology toolkit

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